INTRODUCCION A LA RUTA MTOR/P70S6K EN EL METABOLISMO DE PROTEÍNAS
Tanto la síntesis como la degradación de proteínas son procesos esenciales en la respuesta del músculo esquelético frente al ejercicio físico. La regulación molecular de estos procesos ha mostrado estar relacionada con mTOR, una proteína kinasa clave, que simultáneamente sensa el estado energético, nutricional y el estrés celular. mTOR forma parte de complejos proteicos, los cuales son activados por múltiples estímulos, incluídos el estrés mecánico y metabólico, por lo cual resulta relevante conocer su comportamiento en condiciones de sobrecarga muscular.
Apesar de los avances recientes en el conocimiento de las rutas de señalización que involucran a esta proteína, poco es lo que se conoce respecto de su respuesta en el diafragma, músculo que es repetidamente expuesto a condiciones de estrés, particularmente en presencia de disfunción ventilatoria aguda o crónica. Intentaremos explicar las características moleculares de esta proteína, su interacción con p70S6K y su participación en la respuesta diafragmática al ejercicio intenso.
El estrés mecánico es fundamental para el desarrollo y la mantención de la función de la musculatura esquelética y existe evidencia que tanto el ejercicio exhaustivo como la elongación inducen respuestas hipertróficas. El incremento desmedido de las cargas de trabajo puede inducir daño, especialmente en las fibras musculares de contracción rápida, las cuales experimentan rupturas sarcolémicas y de los discos Z, además de la desestabilización de proteínas estructurales asociadas a la sarcómera. Este daño ultraestructural ha sido asociado con desbalances en la velocidad de acortamiento entre sarcómeros adyacentes, lo cual resulta
ser particularmente importante en esfuerzos musculares intensos de tipo excéntrico. Cargas de menor intensidad pero sostenidas en el tiempo han mostrado generar un estrés metabólico en el músculo, lo cual se ha asociado con alteraciones en el acoplamiento excitación contracción y con disfunción del retículo sarcoplasmático. Las alteraciones funcionales o estructurales del retículo sarcoplasmático, conducen a un desequilibrio entre la liberación y la recaptación de calcio, con el consecuente aumento de sus niveles intracelulares, llevando a la activación de procesos catabólicos.
Un ejemplo de esto es la activación de Calpaína 3, un mediador de la
degradación del aparato miofibrilar que actúa sobre filamentos de Desmina y Actina, iniciando el desensamblaje de proteínas estructurales, las cuales posteriormeante son degradadas por el sistema ubiquitina-proteosoma. Este mecanismo derivado de una sobrecarga metabólica, podría explicar el daño provocado en la musculatura ventilatoria durante periodos de sobrecarga prolongada.
La respuesta inflamatoria y los procesos de reparación y regeneración muscular son esenciales para devolver la integridad y funcionalidad a los tejidos comprometidos. La inflamación promueve un daño secundario a la injuria original por medio de mecanismos superóxido dependientes y de la fagocitosis, al tiempo que promueve la reparación, a través de acciones inducidas por factores de crecimiento liberados por las células inflamatorias, lo cual finalmente
estimula la regeneración del músculo esquelético en un proceso caracterizado por la activación de células satélites, proliferación de células precursoras musculares (MPC, del inglés myogenic precursor cells) y por la diferenciación de éstas mismas hacia células musculares.
El daño y los procesos de reparación y regeneración muscular se asocian directamente con la degradación y síntesis de proteínas en un proceso que se superpone en el tiempo e involucra proteínas clásicamente asociadas al control del metabolismo y el crecimiento celular, como PI3K, Akt, mTOR y p70S6K.
El diafragma, el mayor músculo ventilatorio, desempeña un rol crítico en condiciones que involucran disfunción ventilatoria, como ocurre frente a una disminución de la distensibilidad pulmonar o en presencia de una obstrucción de la vía aérea, situaciones en las cuales es sometido a variadas intensidades de sobrecarga y donde su respuesta compensatoria puede hacer la diferencia entre la vida y la muerte.
Desde el punto de vista molecular, las respuestas evocadas por la sobregarga mecánica o metabólica en el diafragma son insuficientemente conocidas, sin embargo, parecen compartir con los músculos esqueléticos apendiculares algunas rutas esenciales que permiten mantener un adecuado equilibrio entre la síntesis y degradación de proteínas.